Promotie Maartje van de Meeberg: ‘Er is mogelijk winst te behalen met therapeutic drug monitoring bij conventionele IBD-medicatie’ 

Auteur: Angela Severs

“Therapeutic drug monitoring” (TDM) wordt steeds vaker ingezet om de behandeling van IBD te optimaliseren. Controles van medicijnspiegels worden vaak uitgevoerd bij thiopurines en TNF-α-remmers.¹ Maar hoe zit het met conventionele middelen die al langer op de markt zijn, zoals methotrexaat bij de ziekte van Crohn en mesalazine bij colitis ulcerosa? Toen die op de markt kwamen, bestond TDM nog niet. Is daar nog winst te behalen? Dat heeft Maartje van de Meeberg onderzocht in haar proefschrift “Therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease: established drugs revisited”, waarop ze op 1 oktober zal promoveren aan de Vrije Universiteit Amsterdam. Haar conclusie: TDM heeft wél meerwaarde bij methotrexaat, maar niet bij mesalazine.

Optimalisatie van de behandeling van IBD is hard nodig. Maartje van de Meeberg: ‘Er zijn weliswaar veel behandelmogelijkheden voor IBD. Maar als behandeldoelen niet worden gehaald, wordt overgestapt op andere medicatie, in de hoop dat dat wel de gewenste respons geeft. Uiteindelijk kan het zover komen dat alle beschikbare middelen tevergeefs geprobeerd zijn, waarna patiënten geen behandelopties meer hebben.’ Tegenwoordig is er daarom veel aandacht voor de ontwikkeling van nieuwe IBD-medicijnen. Toch kan ook gekeken worden of de conventionele middelen die al langer op de markt zijn, geoptimaliseerd kunnen worden. Van de Meeberg: ‘Inmiddels zijn steeds meer laboratoriumtesten voor TDM beschikbaar. In mijn promotieonderzoek heb ik gekeken of bij conventionele middelen met TDM nog winst te halen is.’

‘Inmiddels zijn steeds meer laboratoriumtesten voor TDM beschikbaar’

Mesalazine bij colitis ulcerosa

TDM is een methode om de behandeling te optimaliseren door de dosering bij te stellen op basis van medicijnspiegels in het lichaam. Als eerste heeft Van de Meeberg onderzocht of TDM van mesalazine mogelijk is bij patiënten met colitis ulcerosa. Het bleek echter niet eenvoudig om een betrouwbare meting van de medicijnspiegels te vinden. Ze legt uit: ‘Het meten van de bloedspiegel van mesalazine heeft niet zoveel zin, omdat het deel van mesalazine dat in het bloed wordt opgenomen, niet het werkzame deel is. Mesalazine werkt namelijk lokaal: als het middel uiteenvalt in de darm is 5-ASA de werkzame stof die direct in het darmslijmvlies de ontsteking remt.’ Ze heeft daarom de spiegels van 5-ASA gemeten in biopten van het darmslijmvlies, waar het werkt, en in de ontlasting, waarin het deel zit dat niet is opgenomen of na opname weer wordt uitgescheiden. Vervolgens heeft ze bij 28 patiënten met colitis ulcerosa gekeken of er een relatie is tussen deze spiegels en een actieve ontsteking. Van de Meeberg: ‘Helaas hebben we geen relatie gevonden. De medicijnspiegels in het darmslijmvlies en de ontlasting verschilden niet tussen de 13 patiënten met een actieve ontsteking en de 15 patiënten zonder actieve ontsteking.² Aangezien we geen concentratie-effect relatie hebben kunnen aantonen, is TDM van mesalazine dus niet mogelijk.’ Wel zou de ontlastingstest van mesalazine in principe nog gebruikt kunnen worden om therapietrouw te meten, al denkt Van de Meeberg dat de medicatie-inname goed uitvragen bij een patiënt daar geschikter voor is. 

‘De mesalazine-spiegels in het darmslijmvlies en de ontlasting verschilden niet tussen patiënten met en zonder een actieve ontsteking’

Methotrexaat bij de ziekte van Crohn

Tijdens haar promotie is Van de Meeberg begeleid door 4 (co)promotoren, waarvan 2 MDL-artsen (prof. dr. G. Bouma van Amsterdam UMC en dr. H. Fidder van UMC Utrecht) en 2 begeleiders met een andere expertise (prof. dr. R. de Jonge, klinisch chemicus in Amsterdam UMC en dr. M. Bulatović Ćalasan, internist-immunoloog en klinisch farmacoloog in UMC Utrecht). Van de Meeberg: ‘Deze laatste 2 begeleiders waren eerder al betrokken bij een promotieonderzoek naar TDM van methotrexaat bij reuma en juveniele artritis. Zij vroegen zich af of dat ook niet van meerwaarde is bij de ziekte van Crohn. Ik begon dus met een voorsprong: er was al ervaring met de bepaling van methotrexaatspiegels in rode bloedcellen en bij andere ziektes was al een concentratie-effect-relatie gevonden.’ Van de Meeberg heeft vervolgens een studie uitgevoerd bij 80 patiënten met de ziekte van Crohn uit 10 ziekenhuizen in Nederland, die gingen starten met methotrexaat-injecties (zonder TNF-α remmers) en vervolgens een jaar zijn gevolgd. Hieruit blijkt dat TDM mogelijk is.³ Van de Meeberg: ’We zagen een duidelijke relatie tussen de hoogte van methotrexaat (om precies te zijn methotrexaat-polyglutamaat 3, red.) in de rode bloedcel en het langer goed gebruik van methotrexaat. Patiënten hadden lagere ontstekingswaarden in de ontlasting en minder misselijkheidsklachten bij een hogere spiegel.’ Voordat TDM van methotrexaat in de praktijk kan worden toegepast, moet nog wel worden aangetoond dat het ook echt meerwaarde heeft. Van de Meeberg: ‘Daarvoor adviseren we een vervolgstudie. We willen twee groepen patiënten vergelijken, die met methotrexaat starten. Bij de ene groep willen we de dosering optimaliseren op basis van TDM en bij de andere niet. Dat zal ons leren of het meten van methotrexaat in rode bloedcellen daadwerkelijk de behandeling verbetert en naar welke spiegel je moet streven.’ 

‘We zagen een duidelijke relatie tussen de hoogte van methotrexaat in de rode bloedcel en het niet hoeven stoppen van methotrexaat vanwege ziekte activiteit of bijwerkingen’

Is er nog plaats voor methotrexaat bij Crohn?

Volgens Van de Meeberg staat in ieder geval buiten kijf dat optimalisering van de behandeling met methotrexaat nodig is. Uit haar studie blijkt namelijk ook dat de behandelpersistentie van methotrexaat bij de ziekte van Crohn niet hoog is.⁴ Van de Meeberg: ‘We zagen dat driekwart van de patiënten er in het eerste jaar mee stopt.’ Redenen om te stoppen waren bijwerkingen (36%), onvoldoende remming van ziekteactiviteit (26%) en 5% staakte methotrexaat om beide redenen. Onlangs is een nieuwe ECCO-richtlijn uitgebracht voor de medische behandeling van Crohn, waarin conventionele therapieën meer worden losgelaten en er gepleit wordt voor sneller agressief behandelen.⁴ Wat vindt Van de Meeberg van deze richtlijn? Is er in haar ogen nog wel plaats voor methotrexaat bij de ziekte van Crohn? Ze reageert: ‘De terughoudendheid met methotrexaat past wel bij de lage behandelpersistentie uit mijn studie. Maar door de inzet van TDM hopen we in de toekomst de behandeling met methotrexaat nog wel te kunnen verbeteren.’ En de noodzaak om agressiever te behandelen hangt wat haar betreft af van de presentatie van Crohn: ‘Ik zou ook agressief behandelen bij een grote kans op complicaties, bijvoorbeeld als er sprake is van Crohn met fistels of vernauwingen, en als een jonge Crohn patiënt al vroeg in het ziekteproces in het ziekenhuis terecht komt met ernstige ontsteking. Maar bij patiënten met milde Crohn, en een contra-indicatie voor thiopurine als onderhoudsbehandeling of de wens voor inductie zonder steroïden, kan methotrexaat in mijn ogen zeker overwogen worden.’ Het gaat volgens haar dus vooral om de selectie van patiënten. 

‘Door de inzet van TDM hopen we in de toekomst de behandeling met methotrexaat nog wel te kunnen verbeteren’

Referenties

1. Irving PM, Gecse KB. Optimizing therapies using therapeutic drug monitoring: current strategies and future perspectives. Gastroenterology 2022; 162(5): 1512-1524
2. Van de Meeberg MM et al. Potential of mesalazine therapeutic drug monitoring by measuring fecal excretion in patients with ulcerative colitis. Therapeutic Drug Monitoring 2023; 45(5): 668-675
3. Van de Meeberg MM et al. Therapeutic drug monitoring of methotrexate in patients with Crohn’s disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2023; 58: 1151-1162
4. Gordon H et al. ECCO guidelines on therapeutics in Crohn’s disease: medical treatment. Journal of Crohn’s and Colitis, advance access publication 15 June 2024